Самая известная повесть Эдуарда Успенского — «Дядя Федор, пес и кот» вышла в 1974 году. По словам писателя, замысел этого произведения родился у него еще во время учебы в школе, когда он был вожатым у третьеклассников. В 1975 году вышел одноименный мультфильм, который создали режиссеры Юрий Клепацкий и Лидия Сурикова. С этого момента популярность Эдуарда Успенского превратилась во всенародную славу. Приключения героев повести получили продолжение во множестве повестей и рассказов Эдуарда Успенского. Было снято еще несколько мультфильмов: «Трое из Простоквашино» (1978), «Каникулы в Простоквашино» (1980), «Зима в Простоквашино» (1984). Для этого мультфильма Эдуард Успенский написал отдельный сценарий, который был переработан в повесть в 1997 году. Героев озвучивали известные актеры: дядя Федор говорил голосом Марии Виноградовой, кота Матроскина озвучил Олег Табаков, а Лев Дуров — Шарика. В 2010 году появился мультфильм «Весна в Простоквашино», с 2018 года выходит мультипликационный сериал с расширенным сюжетом и новыми героями.

В 1981 году режиссер Александр Татарский (1950–2007) выпустил мультфильм «Пластилиновая ворона» по стихотворению Эдуарда Успенскогого «А может, а может…», которое пародирует басню И. А. Крылова «Ворона и лисица». Это была первая в СССР картина в технике пластилиновой анимации. В 1987 году Александр Татарский вместе с Игорем Ковалевым экранизировали повесть писателя «Колобок идет по следу». Мультфильм «Следствие ведут Колобки» (его название пародирует известный советский детективный телесериал «Следствие ведут ЗнаТоКи») получил в 1987 году приз Международного кинофестиваля в г. Варне.