В 1939 году семья Лионни вынуждена эмигрировать в США, в Филадельфию, спасаясь от политических и религиозных преследований в фашистской Италии.

После переезда в Америку, Лео Лионни занялся рекламой, становясь все более востребованным в этой области. Он работал с такими известными производителями автомобилей как «Ford» и «Chrysler», сотрудничал с начинающими тогда художниками Энди Уорхолом, Александром Колдером, Фернаном Леже, Виллемом де Кунингом.

В 1945 году Лео Лионни стал гражданином США.

С 1948 по 1960 годы Лео был арт-директором журнала «Fortune», сочетая эту работу с другими заказами. Оформил каталог одной из самых знаменитых выставок Нью-Йоркского музея современного искусства «Род человеческий», а также разрабатывал дизайн и рекламный стиль для известного производителя пишущих машинок «Olivetti».

В 1955 году был избран президентом Американского института графического искусства (The American Institute of Graphic Arts AIGA).

В течение всей жизни Лео Лионни совмещал работу и творчество с преподавательской деятельностью. Он был талантливым педагогом, щедро делился со студентами секретами своего мастерства в живописи, дизайне и рекламе.